Talidomide: la storia, la tragedia, una lezione per il futuro – parte 2

La chimica della talidomide

La talidomide è un derivato della glutarrimide (a propria volta derivante dall’acido glutammico) e della ftalimmide.

Ci sono infinite possibilità di realizzare connessioni tra gli atomi; in alcuni casi è possibile creare molecole che sono immagini non sovrapponibili, proprio come le nostre mani. Queste due singole forme vengono dette enantiomeri: per la talidomide, la forma S(-) è responsabile dell’attività antitumorale, mentre la forma R(+) agisce come sedativo.

La talidomide si presenta come un solido cristallino bianco, che ha scarsa solubilità in solventi polari come acqua e metanolo.

La sua struttura è costituita da due anelli, detti eterociclici, in quanto il loro scheletro non è costituito solo da atomi di carbonio, ma anche da altri atomi, in questo caso parliamo di atomi di azoto. I legami tra i due anelli avviene grazie ad un atomo di azoto. La molecola presenta un centro stereogenico quaternario, cioè un carbonio legato a quattro tipi di sostituenti differenti, che a seconda della loro disposizione spaziale danno origine a molecole, solo apparentemente uguali, ma con proprietà differenti, come la capacità di cristallizzare in solventi differenti e di interagire in maniera diversa con la luce. Proprio per questa ultima capacità, per ogni centro stereogenico quaternario si ottengono due forme, dette D ed L (rispettivamente destrogiro e levogiro), o anche R ed S; quando il rapporto tra le due è di 1:1 siamo in presenza di una miscela racemica o racemo.

Come si creano le molecole?

Ogni molecola, sia essa semplice o complessa, può richiedere un certo numero di passaggi intermedi per il suo ottenimento a partire dai reagenti iniziali. Alcuni di questi passaggi richiedono un consumo di energia notevole, e pertanto possono essere molto difficili da realizzare. È necessario, allora, l’uso di un catalizzatore che, trovando una via alternativa, permette lo stesso passaggio sintetico, ma con una richiesta energetica notevolmente inferiore. L’energia richiesta per una reazione viene definita come energia di attivazione.

Il concetto di catalisi, ovvero di utilizzo di un catalizzatore, risale al 1835, quando il chimico svedese J. J. Berzelius fu il primo a definirlo come tale.

I catalizzatori dei processi biologici sono gli enzimi. Più in generale, possono essere usati sia metalli che molecole organiche (1860). In questo caso si parla di organocatalisi, ovvero dell’utilizzo di piccole molecole organiche, che oltre a carbonio ed idrogeno, possono contenere altri atomi, come azoto, zolfo o fosforo, ma non metalli.

La catalisi è in ambito chimico, biologico ed industriale un settore fondamentale, che ha permesso alla società intera di progredire. Nel tempo ci sono stati diversi premi Nobel dedicati a questa branca, uno di questi riguarda molto da vicino l’Italia, in quanto nel 1963 il premio Nobel per la Chimica fu conferito, in maniera congiunta, a K. Ziegler e G. Natta per lo studio di catalizzatori da usare nella sintesi di polimeri.

Nel campo della catalisi organica c’è un prima ed un dopo; questo confine è costituito dai lavori di MacMillan e List (allievo di Carlos F. Barbas III, professore di chimica che svolse gran parte della propria ricerca presso lo Scripps Research Institute in California), che hanno portato ad un significativo avanzamento nel settore, avanzamento che è valso la consegna del premio Nobel per la Chimica nel 2021.

Organocatalisi: la storia dietro un premio Nobel

Una delle abilità e capacità dei chimici è quella di creare nuovi legami tra atomi e molecole; per fare ciò in maniera più efficace possono essere usati dei catalizzatori, ovvero molecole che fungono da intermediari, abbassando l’energia totale richiesta dal processo di sintesi. List e MacMillan, che hanno ricevuto il premio Nobel per la Chimica nel 2021, hanno utilizzato molecole organiche per effettuare ciò, dando sviluppo alla branca dell’organocatalisi.

Con questa strategia è possibile creare nuove molecole in maniera più ecosostenibile, ma soprattutto si possono sintetizzare ed ottenere molecole asimmetriche.

Da un punto di vista storico, prima del 2000 venivano usati due tipi differenti di catalizzatori: enzimi e metalli.

Gli enzimi possono rientrare a pieno titolo tra gli organocatalizzatori. Negli anni 90, il gruppo di Carlos F. Barbas basato presso lo Scripps Research Institute in California del Sud iniziò ad ispirarsi a queste sostanze per ricercare nuovi catalizzatori sempre a base organica. Benjamin List ha lavorato come ricercatore post dottorato presso il laboratorio di Barbas, e da lui ha tratto ispirazione per i suoi lavori futuri.

Gli enzimi sono molecole molto complesse e pesanti, ma l’attività catalitica può essere attribuita in sostanza soltanto ad alcuni gruppi chimici presenti in essi. Ebbene, il passo in avanti fu fatto quando ci si focalizzò su questi specifici gruppi chimici piuttosto che su tutta la struttura enzimatica.

List tentò diverse vie e iniziò ad ottenere discreti risultati con la prolina, e utilizzò quest’ultima in una reazione chiamata reazione aldolica; inaspettatamente, quei primi esperimenti, fatti utilizzando condizioni blande, funzionarono.

Nello stesso periodo, MacMillan, dopo aver raggiunto l’Università di Berkeley da Harvard, iniziò a lavorare su un catalizzatore organico (ovvero molecola fatta da uno scheletro di base carbonio, e che può contenere atomi come ossigeno, azoto, zolfo e fosforo, oltre all’idrogeno; queste molecole vengono trovate facilmente in ambito biologico), detto ione imminio, caratterizzato dalla presenza di un atomo di azoto N. Questo catalizzatore venne applicato in una reazione diversa rispetto a quella usata da List, ovvero nella reazione di Diels-Alder, che permette di formare nuovi doppi legami.

A MacMillan si deve l’invenzione della parola Organocatalisi.

L’impatto sulla chimica della nascita di questa branca è facilmente intuibile con un semplice esempio. Prima della nascita dell’organocatalisi, la sintesi della stricnina, risalente al 1952, richiedeva 29 passaggi sintetici con un 0,0009% del materiale iniziale che andava a formare effettivamente il prodotto finale desiderato. Dopo la nascita dell’organocatalisi, la sintesi della stessa molecola poteva essere effettuata in 12 passaggi, con un’efficienza maggiore di circa 7000 volte.

L’idea dell’organocatalisi è semplice, così semplice che viene da chiedersi come mai la comunità scientifica non abbia avuto prima questa idea. Alcune volte le idee più semplici sono anche le più difficili da raggiungere perché si è pieni di preconcetti ed è difficile vedere la luce in fondo al tunnel.

Link ed approfondimenti

  • Thalidomide, M. E. Franks, G. R. Macpherson, W. D. Figg, The Lancet, 2004, 363, 1802-1811.
  • Thalidomide: A Review of Approved and Investigational Uses, S. J. Matthews, C. McCoy, Clinical Therapeutics, 2003, 25, 342-395.
  • Enamine and iminium ion-mediated organocatalysis, The Nobel Committee for Chemistry, Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021.
  • Their tools revolutionised the construction of molecules, The Royal Swedish Acedemy of Sciences, The Nobel Prize in Chemistry 2021, Popular Science Background.
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